Title: 2. ročník / Biochémia / ZS / LIPIDY / 10. Cholesterol a lipoproteiny

Q: Aké sú základné funkcie cholesterolu?
A: - Štrukturálna zložka bunkových membrán,
- prekurzor žlčových kyselín,
- prekurzor steroidných hormónov
- prekurzor vitamínu D.

Q: Koľko cholesterolu sa denne syntetizuje a koľko prijíma z potravy?
A: Syntéza ~1 g/deň (~75 %)
príjem z potravy ~0,3 g/deň (~25 %).

Q: V ktorých tkanivách prebieha syntéza cholesterolu najviac?
A: Pečeň, črevo, koža, kôra nadobličiek, vaječníky, semenníky, placenta.

Q: Aké sú základné substráty pre syntézu cholesterolu?
A: Acetyl-CoA, NADPH, ATP.

Q: V ktorej bunke a organelách prebieha syntéza cholesterolu?
A: Cytosol a membrána hladkého endoplazmatického retikula, čiastočne peroxizómy
Játra, mozek, nadledviny, kůže, sval, testes, ovaria, placenta,... (prakticky vsetky)

Q: Ktorý krok syntézy cholesterolu je rýchlostne limitujúci?
A: Premena HMG-CoA na mevalonát pomocou HMG-CoA reduktázy.

Q: Aký typ reakcie katalyzuje HMG-CoA reduktáza?
A: Redukciu HMG-CoA na mevalonát – endergonická reakcia vyžadujúca NADPH.

Q: Ako je HMG-CoA reduktáza lokalizovaná v bunke?
A: Integrálny membránový proteín hladkého endoplazmatického retikula s katalytickou časťou smerujúcou do cytosolu.

Q: Aké sú hlavné medziprodukty biosyntézy cholesterolu?
A: Mevalonát → izopentenylpyrofosfát → geranylpyrofosfat → farnesylpyrofosfát → skvalén → lanosterol → cholesterol.

Q: Aké sú vedľajšie produkty syntézy izoprenoidov?
A: - Ubichinón (koenzým Q),
- dolichol,
- karotenoidy
- Hem A
- membránové kotvy
- ďalšie izoprenoidné zlúčeniny.

Q: Koľko ATP je potrebné na syntézu IPP a skvalénu?
A: Syntéza IPP vyžaduje 3 ATP, skvalénu 18 ATP.

Q: Aký enzým je inhibovaný bisfosfonátmi?
A: Enzýmy syntézy izoprenoidov – tým sa spomaľuje degradácia kostí (inhibícia osteoklastov)
- (geranyl, farmesyl = isoprenoidy) inhibicia syntézy cholesterolu

Q: Ako cholesterol reguluje vlastnú syntézu?
A: Zvýšený cholesterol znižuje transkripciu HMG-CoA reduktázy (negatívna spätná väzba) cez SREBP-SCAP
Urýchlenie degradacie HMG-CoA reduktázy cez INSIG

Q: Čo robí komplex SREBP–SCAP–INSIG?
A: Riadi expresiu génov syntézy cholesterolu; pri nízkej hladine CH sa aktivuje SREBP a zvyšuje transkripcia, pri vysokej sa viaže INSIG a blokuje aktiváciu
Málo CH -> odlúčenie SREBP-SCAP z membrány ER -> na membráne Golgiho aparátu rozklad na SREBP a SCAP -> SREBP vstup do jádra -> aktivace SRE sekvence DNA -> začátek transkripce (HMG-CoA-reduktasa)
Vela CH -> interakce s INSIG proteinom -> INSIG zabráni odlúčenie SREBP-SCAP z membrany ER

Q: Ako hormóny ovplyvňujú HMG-CoA reduktázu?
A: Inzulín a T3 aktivujú (defosforylácia)
glukagón a adrenalín inhibujú (fosforylácia).

Q: Ako statíny účinkujú molekulárne?
A: Sú štrukturálne podobné HMG-CoA
viažu sa na aktívne miesto reduktázy a inhibujú jej aktivitu
kompetitivna inhibicia HMG-CoA-reduktasy

Q: Aké sú klinické účinky statínov?
A: - ↓ syntézy cholesterolu
- ↓ TAG,
- ↑ HDL,
- ↑ LDL receptorov,
- protizápalové a antioxidačné účinky.

Q: Aké enzýmy tvoria estery cholesterolu?
A: ACAT (v bunke, Acyl-CoA donor) a LCAT (v plazme, lecithin donor).

Q: Kde sa nachádza ACAT a aká je jeho úloha?
A: Intracelulárne, tvorí zásobnú formu cholesterolu – estery cholesterolu.

Q: Kde pôsobí LCAT a čím je aktivovaný?
A: V plazme na HDL, aktivovaný Apo AI.

Q: Aké sú hlavné typy lipoproteínov?
A: - Chylomikróny
- VLDL
- IDL
- LDL
- HDL

Q: Čo obsahujú lipoproteíny vo vnútri a na povrchu?
A: - Vnútro: TAG a estery cholesterolu;
- povrch: fosfolipidy, cholesterol, apoproteíny.

Q: Aké apolipoproteíny sú charakteristické pre jednotlivé lipoproteíny?
A: - Chylomikróny – Apo B48, CII, CIII, E
- VLDL – Apo B100, CII, E
- LDL – Apo B100
- HDL – Apo AI, AII, C, E

Q: Aký je hlavný apolipoproteín LDL?
A: Apo B-100 – ligand pre LDL receptor.

Q: Čo aktivuje lipoproteínovú lipázu (LPL)?
A: Apo C-II; inhibuje ju Apo C-III.

Q: Kde sa nachádza LPL a čo robí?
A: Endotel kapilár svalov a tukového tkaniva; štiepi TAG na mastné kyseliny a glycerol z lipoproteinov

Q: Ako sa reguluje LPL hormonálne?
A: - Inzulín ↑ v tukovom tkanive
- hladovanie ↑ v srdci a ↓ v tukovom tkanive.

Q: Aká je funkcia hepatálnej lipázy?
A: - Štiepi TAG v HDL2 → HDL3
- podieľa sa na degradácii IDL.

Q: Ako prebieha transport exogénnych lipidov?
A: - Chylomikróny prenášajú
  - TAG
  - cholesterol
  - vitamíny z čreva do tkanív
  - zvyšky do pečene cez Apo E.

Q: Čo je transport endogénnych lipidov?
A: VLDL z pečene prenášajú TAG do tkanív, premieňajú sa na IDL a LDL.

Q: Aké sú apoproteíny na VLDL a LDL?
A: - VLDL – Apo B100, CII, E
- LDL – Apo B100

Q: Ako sa LDL vstrebáva do buniek?
A: Väzbou Apo B100 na LDL receptor → endocytóza → degradácia v lyzozóme → uvoľnenie CH → exocytoza LDL (extrahepatalni tkan)

Q: Čo sa stane pri defekte LDL receptoru?
A: Zvýši sa LDL v plazme → hypercholesterolémia → ateroskleróza (familiárna hypercholesterolémia).

Q: Aký je osud cholesterolu po endocytóze LDL v hepatocytoch?
A: ↓ syntézy CH, ↑ syntézy žlčových kyselín a ↑ exkrécia CH do žlče.

Q: Ako funguje HDL pri reverznom transporte cholesterolu?
A: HDL odoberá CH z buniek (ABCA1, ABCG1), LCAT ho esterifikuje, prenáša do pečene cez SR-B1.

Q: Aký je význam CETP?
A: Prenáša estery cholesterolu z HDL2 do VLDL výmenou za TAG;
deficit CETP zvyšuje HDL a znižuje LDL.

Q: Aký receptor sprostredkuje vstup HDL do buniek?
A: SR-B1 – scavenger receptor B1.

Q: Čo spôsobuje defekt CETP?
A: Zvýšenie HDL cholesterolu a zníženie LDL – nižšie riziko aterosklerózy.

Q: Ako pôsobí paraoxonáza PON1?
A: - Antioxidačne – chráni LDL a HDL pred oxidáciou
- udržuje funkčný Apo AI
- anti-aterogénne vlastnosti

Q: Čo spôsobuje oxidačný stres na HDL?
A: Aktivácia myeloperoxidázy a fosfolipázy A2 → modifikácia HDL → strata ochranných vlastností → prozápalové HDL.

Q: Čo je hypercholesterolémia typu IIa a IIb?
A: IIa – zvýšené LDL, IIb – zvýšené LDL aj VLDL.

Q: Aké sú možné genetické defekty LDL receptoru?
A: - Nefunkčný receptor,
- chýbajúci receptor,
- chýbajúci transport na povrch,
- defektná väzba LDL,
- chýbajúca endocytóza.

Q: Ako funguje PCSK9?
A: Viaže LDL receptor a urýchľuje jeho degradáciu v lyzozóme, čím znižuje počet receptorov na povrchu buniek.

Q: Ako funguje anti-PCSK9 terapia?
A: Monoklonálne protilátky viažu PCSK9 → receptor sa recykluje → viac LDL receptorov → nižší CH v plazme.

Q: Aké lieky znižujú cholesterol?
A: - statiny (kompetitivní inhibitor HMG-CoA-reduktasy)
- syntetické pryskyřice [cholestyramin] (viaže žlčové kyseliny => zvýšené vylučování)
- anti-PCSK9 (recyklace LDL receptoru)
- fibráty (↑ LPL)
- Ezetimib (blok vstrebávania CH)

Q: Aké sú príklady familiárnych dyslipidémií?
A: - Hyperchylomikronémia (chýba LPL/ApoCII),
- hypertriacylglycerolémia (↑ApoCIII),
- dysbetalipoproteinémia (defekt ApoE),
- kombinovaná hyperlipidémia (↑ApoB100).

Q: Čo je ateroskleróza a aké procesy ju charakterizujú?
A: - Poškodenie endotelu,
- prienik LDL,
- oxidácia na oxLDL,
- fagocytóza makrofágmi,
- tvorba penových buniek,
- zápal,
- kalcifikácia.

Q: Aké sú hlavné rizikové faktory aterosklerózy?
A: - ↑ LDL/VLDL
- ↓ HDL
- fajčenie
- stres
- DM
- obezita
- hypertenzia
- zápal
- infekcie
- sedavý život

Q: Aký je rozdiel medzi dyslipidémiou a hyperlipidémiou?
A: - Dyslipidémia – zmeny v CH, TAG aj HDL;
- hyperlipidémia – len zvýšené CH alebo TAG.

Q: Čo sú lipidózy?
A: Dedičné poruchy lyzozomálnych enzýmov vedúce k hromadeniu lipidov v bunkách.

Q: Regulace HMG-CoA-reduktasa
A: 1. preoduktem syntezy = CH
  - CH se váže na SCAP (komplex SREBP-SCAP) -> interakce s INSIG -> zabránení uvolnění SRABp-SCAP z membrány ER
2. zrychlení degradace
  - CH interaguje s INSIG proteinem => přenos enzymu do cytosolu => urychlení ubikvitinylace => degradace enzymu
3. kovalentní modifikace
  - fosforylace (deaktivace) AMP dependentní kinasou = málo ATP(energie)
  - defosforylace fosfoproteinfosfatasou (aktivace)
4. hormonální regulace
  - glukagon, adrenalin => fosforylace (deaktivace)
  - insulin, trijodtironin => aktivace
5. kompetitivní inhibice
  - Statiny

Q: co je cholesterolesterasa
A: enzym katalizující rozklad CHE na CH a MK

Q: Funkce lipoproteinových částic
A: transport lipidu v plasmě

Q: Hustota lipoproteinu
A: (nejmenší) chylomikrony -> VLDL -> IDL -> LDL -> HDL (nejvetší)

Q: Funkce Apo
A: - ApoB48
  - struktura chylomikronu
- ApoB100
  - struktura VLDL, IDL, LDL
  - rozeznáván pro receptory LDL
- ApoA1
  - struktura HDL
  - kofaktor (aktivátor) LCAT
  - rozeznáván receptory pro HDL
- Apo A2
  - kofaktor (aktivátor) hepatální lipasy
- Apo C2
  - kofaktor (aktivátor) LPL
- ApoC3
  - inhibitor LPL
- ApoE
  - rozeznáván receptory pro chylomikrony a IDL

Q: Receptory pro lipoproteiny v játrech
A: - LDL-receptory
  - ligand ApoB100
- LRP-receptory (souvisí s LDL)
  - ligand ApoE
- HDL-receptory (SR-B1)
  - ligand ApoA1

Q: Receptory pro lipoproteiny v periferní tkáni
A: - LDL-receptory
  - ligand ApoB100

Q: Aké sú receptory pro lipoproteiny v steroidogenní tkáni + ledviny
A: - HDL-receptory (SR-B1)
  - ligand ApoA1

Q: ABCA1 / ABCG1 transportér
A: export CH a fosfolipidů z periferních buněk do HDL s nízkým obsahem lipidů

Q: Paraoxonasa
A: - fyziologický substrát není znám
- účast v metabolismus léčiv, eliminace prooxidantů a oxidačního stresu
- ochrana LDL a HDL před oxidační modifikací
- anti-aterogenní

Q: Lipoprotein (a)
A: - anomální lipoprotein s adhezivními, prozánětlivými a protrombotickými vlastnostmi
- podobá se LDL, obsahuje ApoB100

Q: Dietní poly- a mononenasycené mastné kyseliny
A: - ↓ plasmatického CH
- ↑ exkrece CH do žluči (stolice) a ↑ syntézy žlučových kyselin a solí
- ↑ syntézy LDL receptoru

Q: Dietní nasycené mastné kyseliny (palmitát)
A: - ↑ plasmatického CH
- ↓ přeměny CH na žlučové kyseliny/soli
- ↑ výskytu menších VLDL - aterogenní - ↑ obsah CH, pomalejší odbourávání
- ↓ tvorby LDL receptoru

Q: Fytosterol
A: - rostlinné steroly v diéte
- ↓ absorbce CH v GIT

Q: Co spusobí defekt ApoE?
A: porucha odstraňovaní zbytku VLDL a chylomikronu

Q: Chylomikrony
A: - Vznik: střevo
- Zánik: játra
- Apo: B-48, C-II, E
- Funkce: transport exogenních TAG do periferie, CH a CHE do jater

Q: VLDL
A: - Vznik: játra
- Zánik: IDL, LDL
- Apo: B-100, C-II, E
- Funkce: transport endogenních TAG z jater do periferie

Q: IDL
A: - Vznik: z VLDL, IDL
- Zánik: játra
- Apo: B-100, E
- Funkce: transport cholesterolu do periferie a jater

Q: LDL
A: - Vznik: z VLDL, IDL
- Zánik: periferie, játra
- Apo: B-100
- Funkce: transport cholesterolu do periferie a jater

Q: HDL
A: - Vznik: játra, (střevo)
- Zánik: játra, (ecto-F1 ATPasa), ledviny
- Apo: A-I, A-II, C, E
- Funkce: transport cholesterolu z periferie do jater a steroidogenních tkání, rezervoár apoproteinů

Q: Fyzilogické hodnoty cholesterolu
A: - celkový CH - < 5,0 mmol/l
- LDL - < 3,0 mmol/l
- HDL - > 1,0 mmol/l (1,2 - ženy)